O jogador controla o protagonista Leon S. Kennedy a partir de uma perspectiva em terceira pessoa. A jogabilidade centra-se na ação e tiroteios envolvendo multidões de inimigos em grandes áreas abertas. A câmera é colocada atrás de Leon, e amplia para uma visão sobre o ombro quando se aponta uma arma. Ao contrário dos jogos anteriores da série, há a adição de uma mira laser que adiciona uma nova profundidade ao apontar, permitindo que o jogador mire em várias direções e facilmente mude sua colocação em qualquer momento. Balas afetam os inimigos especificamente onde são atingidos: tiros nos pés podem fazer os inimigos tropeçar, enquanto tiros nos braços podem fazer eles largarem suas armas.
Outro novo aspecto de Resident Evil 4 é a inclusão de controles sensíveis ao contexto. Com base na situação, o jogador pode interagir com os aspectos de seu ambiente: derrubar uma escada, saltar de uma janela ou esquivar-se de um ataque inimigo. Há também eventos em tempo real, no qual o jogador deve pressionar os botões indicados na tela para executar ações como correr de uma pedra caindo ou lutar um inimigo para se manter vivo. Este recurso é incorporado muitas vezes em muitas batalhas contra os chefes do jogo, onde o jogador deve evitar ataques que causam morte instantânea.