The Last of Us Part II é um jogo eletrônico de ação-aventura e survival horror jogado numa perspectiva de terceira pessoa. O jogador atravessa ambientes pós-apocalípticos, como edifícios e florestas, para avançar na história. O jogador pode usar armas de fogo, armas improvisadas e furtividade para se defender de humanos hostis e criaturas infectadas por uma mutação do fungo Cordyceps. O jogo alterna intermitentemente o controle da personagem jogável entre Ellie e Abby; o jogador também controla brevemente Joel na introdução do jogo. A natureza ágil das protagonistas introduz elementos de plataforma no jogo, permitindo que o jogador pule e suba para atravessar ambientes e obter vantagens táticas durante o combate. Algumas áreas do jogo são navegadas com um cavalo ou um barco.
Em combate, o jogador pode usar armas de longo alcance, como rifles e arcos, e armas de curto alcance, como pistolas e revólveres. O jogador é capaz de vasculhar armas brancas de uso limitado, como facões e martelos, e jogar garrafas e tijolos para distrair, atordoar ou atacar inimigos. O jogador pode atualizar armas em bancadas usando itens coletados. Equipamentos como kits de saúde, coquetéis molotov e silenciadores podem ser encontrados ou fabricados com itens coletados. O jogador pode coletar suplementos para aprimorar seus atributos em uma árvore de habilidades; manuais de treinamento encontrados em todo o ambiente desbloqueiam galhos de árvores de habilidades adicionais, permitindo atualizações de atributos como medidor de vida útil, velocidade de fabricação e tipos de munição.